ناقشت كلية الصيدلة إطروحة الدكتوراه الموسومة “ دراسة محوسبة، تخليق، وتقييم أولي للسمية الخلوية لمشتقات حمض 3-فينوكسي البنزويك الجديدة “، للطالب محمد حمزة حرز ومشرفه الأستاذ الدكتور عمار عبد الرزاق محمود في فرع الكيمياء الصيدلانية. هدفت الدراسة إلى تصنيع تسعه عشر مشتقًا جديدًا، خمس مشتقات هيدرازين – 1- كاربوثيوميد (3A-E) وثلاثة مشتقات هيدرازين – 1 – كاربوكساميد (4A-C) ، وسته مركبات من مجموعة مشتقات 1,2,3-الاوكساديازول (5 و 6A-E) وخمسة مشتقات البنزاميدات (7A-E) من حمض 3- فينوكسي بنزويك و جميع هذه المركبات الجديدة تعمل كمثبطات VEGFR التيروسين كاينيز. تضمنت الدراسة تصنيع المشتقات أعلاه ومن ثم تشخيصها بواسطة طيف الأشعة تحت الحمراء والرنين النووي المغناطيسي للبروتون 1 والرنين النووي المغناطيسي للكاربون 13و قياس طيف الكتلة (بدقة عالية) بالإضافة الى تحديد بعض الصفات الفيزيائية الكيميائية للمركبات المحضرة. كما تم إجراء الدراسة الحوسبية للمشتقات المصنعة وشملت توليد نموذج ثلاثي الأبعاد ، الإلتحام الجزيئي، التشابه الجزيئي، دراسات ADMET ، دراسة نظرية الكثافة الوظيفية (DFT) والمحاكاة الديناميكية الجزيئية وتم تقييم النشاط السام للخلايا لمشتقات (3A-E) و(4A-C) في المختبر ضد ثلاثة خطوط من الخلايا السرطانية البشرية سرطان القولون والمستقيم الغدي (DLD1) ، وسرطان عنق الرحم (Hela) ، وسرطان الخلايا الكبدية (HepG2) وخلايا طبيعية .(MCF10A) فيما يتعلق بالمشتقات (5,6A-E,7A-E) تم إختبارها ضد ثلاثة خطوط خلايا سرطانية ، سرطان القولون والمستقيم ( (HT-29، وسرطان خلايا الكبد (HepG2) ، وخلايا سرطان عنق الرحم (HeLa) وخلايا طبيعية .(MCF10A) أظهرت النتائج أن المركب (4B) هو المركب الأكثر سمية للخلايا، حيث حقق أدنى مستوى IC50 ضد خلايا هيلا. المركب (4B) ، وهو ممثل قوي للسلسلة المحضرة، يسبب توقف دورة الخلية في مرحلة G2/M ، ويزيد من نسبة خلايا Hela النخرية وموت الخلايا المبرمج، وينشط انزيم الكاسبيز 3. كانت قيمة EC50 للمركب (4B) مقابل نشاط أنزيم كيناز VEGFR-2 مماثلة لقيمة سورافينيب. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن المركب (4B) له مستقبل واعد كنقطة انطلاق لتطوير أدوية جديدة مضادة للسرطان. أظهرت ثلاث مركبات هي (6B, 6C, and 6E) السمية الخلوية ضد إثنين من خطوط الخلايا الثلاثة التي تم إختبارها، لقد أظهر المركب (E6) أدنى قيمة IC50 وثاني أقل قيمة EC50 تثبط أنزيم كاينيز VEGFR بين المركبات التي تم إختبارها، وبالتالي تم إختياره لإجراء تحاليل بيولوجية واسعة النطاق جنبًا إلى جنب مع سرطان خلايا الكبد (HepG2). أوصت الدراسة بدراسة حركية وثبات المركبات المقصودة في السوائل البيولوجية وإجراء تحليل ADMET في المختبر ومقارنة النتائج مع نتائج الكومبيوتر.
