ناقشت كلية الصيدلة رسالة الماجستير الموسومة ” تصميم وتخليق وقياس السمية الاولية لمشتقات 1 ، 2، 4 ثياديازول كمثبطات لأنزيمات هيستون ديسيتيلاز”، للطالبة رسل محمد حسن علي ومشرفها ألاستاذ المساعد الدكتور اياد عبد علي جياد من فرع الكيمياء الصيدلانية. يعد تثبيط إنزيم هيستون دياسيتيليز طريقة واعدة لعلاج السرطان. تحتوي غالبية مثبطات HDAC المستخدمة في علاج الحالات المرضية على مجموعة هيدروكساميت كمجموعة ربط الزنك (ZBG). إن الانتقائية الضعيفة والخصائص الدوائية للعديد من المثبطات المحتوية على الهيدروكساميت أدت إلى البحث عن مثبطات إنزيم هيستون ديأسيتيلاز غير الهيدروكسيمية. ونتيجة لذلك، فإن الهدف من هذه الدراسة هو تطوير مثبطات لإنزيم هيستون دياسيتيليز جديدة تتضمن شاردة الثياديازول باعتبارها مجموعة ربط الزنك (ZBG). تضمنت الدراسة استعمال برنامج مايسترو للتصميم والتحليل الافتراضي لسلسلة من مشتقات الثاديازول كمثبطات محتملة لإنزيم هيستون ديأسيتيلاز. تم إخضاع المركبات ذات درجة الالتحام المقبولة والتي تشمل المركبات VIa-VIf للتخليق العضوي باستخدام التفاعلات الكيميائية التقليدية. بدأ التخليق بتكوين الأثير باستخدام تفاعل ويليامسون عن طريق تفاعل مشتقات هاليد البنزيليك مع ميثيل 4-هيدروكسي بنزوات، ثم خضعت المواد الوسطية للتحلل المائي للإستر لإنتاج مشتقات حمض البنزويك 4- (بنزيلوكسي)، يليه تفاعل الأميد مع 1، 2، 4-ثياديازول-5-أمين لينتج المركبات النهائيةVIa-VIf . تم إجراء دراسة أولية للسمية الخلوية للمركبات النهائية ضد خلايا سرطان القولون (HRT)بإستخدام إختبار MTT. أظهرت النتائج إلى أن درجة الإرساء للمركبات VIa – VIf هي (−8.953، −9.290، −8.57، −8.784، −8.434، −8.830 كيلو كالوري / مول) على التوالي، في حين أن الفورينوستات المعتمد من إدارة الغذاء والدواء لديه درجة إرساء −5.613 كيلو كالوري / مول بالمقارنة مع إنزيم هيستون ديأسيتيلاز 2. تم تشخيص تخليق المركبات الوسطية والنهائية بشكل ممتاز عن طريق التحليل الطيفي بالأشعة تحت الحمراء باستخدام تقنية الانعكاس الكامل المخفف بتقنية تحويل فورييه ، الرنين المغناطيسي النووي، و مطيافية الكتلة. أشار اختبار سمية خلايا سرطان القولون إلى التأثير السام للخلايا ، حيث أن التركيز الموافق للتثبيط النصفي (IC50) للمركبات VIb وVId وVIf كانت 1.75، 1.00، 1.436 ميكرومتر، على التوالي بينما كان IC50 للفورينوستات 3.00 ميكرومتر. إن تصميم مثبطات إنزيم هيستون ديأسيتيلاز المحتملة الجديدة مع شاردة الثياديازول كمجموعة ربط محتملة للزنك باستخدام دراسة الالتحام الجزيئي وتجارب حركية الدواء الافتراضية واعدة ، حيث اظهرت نتائج دراسة النشاط المضاد للتكاثر فعالية جيدة. لذا توصي الدراسة بإجراء المزيد من دراسات علاقة التركيب بالفعالية والدراسات البيولوجية للتحقق من صحة البيانات الحالية.
