ناقشت كلية الصيدلة رسالة الماجستير الموسومة ” دراسات حاسوبية وتخليق وتقييم أولي للسمية الخلوية لمركبات ثيازولين ثايوإيثر جديدة “، للطالبة هبه هاشم خليل ومشرفها الأستاذ المساعد الدكتور اياد عبد علي الهماشي في فرع كيمياء صيدلانية.
هدفت الدراسة إلى تطوير مثبطات جديدة HDAC باستخدام مركب الثيازولين كمكون محتمل لربط الزنك في إنزيمات نزع الأسيتيل من الهستونات، حيث يُعد تثبيط إنزيمات HDAC نهجًا واعدًا لعلاج السرطان.
تضمنت الدراسة تصميم أدوية قائم على البنية لعدد من الجزيئات القائمة على الثيازولين ، تقييم هذه الجزيئات افتراضيًا من خلال الإرساء الجزيئي والتنبؤ بالخصائص الدوائية، جنبًا إلى جنب مع مركب مرجعي هو فورينوستات. تم اختيار المركبات (النهائية) ذات بيانات الإرساء الأفضل للتخليق الكيميائي . بدأ التخليق العضوي من خلال تكوين الثيوإيثر بين إيثيل 4-(كلوروميثيل) بنزيل و2-ثيازولين-2-ثيول باستخدام تفاعل شبيه بتفاعل ويليامسون لإنتاج إيثيل 4-( ((4,5-ديهيدروثيازول-2-يل) ثيو) ميثيل) بنزوات، الذي تم تحلله بعد ذلك باستخدام هيدروكسيد الصوديوم لتكوين حمض 4-(((4,5-ديهيدروثيازول-2-يل)ثيو)ميثيل)بنزويك. تفاعل الأميد بين الحمض ومشتقات أمينية مختلفة لإنتاج المركبات النهائية ، تم تنقية هذه المركبات عبر كروماتوغرافيا كومبيفلاش، تحديد خصائصها باستخدام التحليل بالأشعة تحت الحمراء المحولة بفورييه، الرنين المغناطيسي النووي، التحليل الطيفي الكتلي ، تقييم النشاط السمي للخلايا ضد خط خلايا سرطان القولون والمستقيم وسرطان الرئة بالمقارنة مع فورينوستات كمركب مرجعي.
أظهرت النتائج الاختبار البيولوجي الأولي على خلايا سرطان القولون والمستقيم أن المركب رقم7 الذي يحتوي على مجموعة ثلاثي فلورو ميثيل بارا-فينيل قوية سحب الإلكترونات ومحبة للدهون في الجزء الرأسي، يرتبط بنشاط سمية خلوية عالي بقيمة نصف التركيز المثبط الاقصى تبلغ 10.14 ميكرومولر وهي أقل بـ 46 ضعفًا من قيمتها للفورينوستات البالغة 0.22 ميكرومولر ، اختبار المركب رقم7 على سلالات خلايا عنق الرحم ، بلغت قيمة نصف التركيز المثبط الاقصى 8.5 ميكرومولر وهي قيمة مماثلة لقيمة الفورينوستات (5.33 ميكرومولر) ، من المثير للاهتمام أن المركب رقم 7 يتمتع بملف انتقائية سامة للخلايا حيث لا توجد سمية خلوية على خلايا سرطان الرئة.
أوصت الدراسة بإجراء المزيد من أبحاث علاقة البنية بالتأثير (SAR) ، إجراء تجارب مخبرية لتثبيط إنزيمات HDAC وذلك لتقييم مدى فاعلية وانتقائية هذا التثبيط الإنزيمي ، التوسع في اختبارات النشاط المضاد للتكاثر الخلوي (Antiproliferative) ليشمل مجموعة واسعة من أنواع الخلايا السرطانية لتقييم السمية الخلوية (Cytotoxicity) للمركبات المُخلقة ،إجراء دراسات على الحيوانات (نماذج الأورام) لتقييم أكثر شمولاً ودقة للنشاط المضاد للسرطان.
