ناقشت كلية الصيدلة إطروحة الدكتوراه الموسومة (تصميم وتحضيرودراسة النمذجة الجزيئية وتقييم الفعالية المضادة للتيوبيولين لمركبات حلقية غير متجانسة مشابهة للكومبريتاستاتينA-4) للطالب شاكر عواد عبد الحسين ومشرفه الأستاذ الدكتور عمار عبد الرزاق محمود في فرع الكيمياء الصيدلانية. هدفت الدراسة إلى تصميم وتخليق سلسلة جديدة من مشتقات حامض البنزويك المعوض (6-14، 24-26، 24a-b، 25a-d،26a-c) وتقييمها في المختبر لتثبيط بلمرة الأنابيب الدقيقة و ملاحظة تأثير السمية. تم استخدام التقنيات الطيفية للتحقق من صحة تراكيب المركبات المحضرة بما في ذلك مطيافية الأشعة تحت الحمراء (FT-IR)، والرنين النووي المغناطيسي للبروتون (1HNMR)، والكاربون (13CNMR)، و قياس طيف الكتلة ( MS) ]التأين بالرش الألكتروني ([(ESI. كما تم إجراء دراسات الإلتحام/الرسو الجزيئي لتحديد أنماط الإرتباط بالهدف الجزيئي المحتمل (التيوبيولين)، ومقارنتها بمقايسة تثبيط بلمرة التيوبيولين في المختبر. أظهرت الدراسة بواسطة تحليل الإلتحام للمركبات المحضرة (6-14,24-25,24a-b,25a-d,26a-c) عن قيم تقارب الإرتباط/ الألفة التالية ضد هدف التيوبيولين البشري الذي تم تحميله من بنك معلومات البروتينات (PDB) ذو الرمز التعريفي ((PDB ID:4O2B، على النحو التالي: ΔG = -12.97 ، -13.02 ، -14.1 – ، – 15.42 ، -15.14 ، -15.70 ، -15.86 ، -14.41 ، -4.92 ، -10.95 ، 11.75 – ، – 13.55 ، -11.77 ، -11.88 ، -13.13 ، -13.10 ، – 14.01 ، -12.51 ، -12.44 ، -12.73، و -12.57 كيلو كالوري/ مول، على التوالي، مقارنة بالمادة القياسية (الكولشيسين)، بقيمة إرتباط/ ألفة تقارب -13.50، كيلو كالوري/ مول. كما أظهر نشاط السمية الخلوية في المختبر (من حيث قيم تراكيز IC50) لمجموعتين من مشتقات حامض البنزويك الجديدة، وضد ثلاثة خطوط خلايا سرطانية بشرية، ودراسة خط خلوي عادي، بإستخدام إختبار التترازيليم (MTT assay)، أن جميع المركبات المصنعة حديثًاﹰ كانت سامة ضد خطوط الخلايا السرطانية الثلاثة المختلفة. فقد وجد أن للمجموعة الأولى من المركبات (6-14)، أن المركب(8) قد أظهر نشاطًا قويًا في السمية الخلوية ضد سرطان الخلايا الكبدية Hep G2، مع IC50 6.3 ميكرومول، ولقد تسبب المركب (8) في تحفيز مسار موت الخلايا المبرمج في مرحلة G2/M ، نتيجة لإستهداف أو تثبيط ألياف المغزل الإنقسامية. بالنسبة إلى (المجموعة الثانية من المركبات ( 24-26، 24a-b ، 25a-d ، 26a-c) ، فقد وجد أن المركب (25b) عند مقارنته بالكولشيسين من حيث نشاط السمية الخلوية ضد خط خلايا سرطان الكبد (Hep G2)، لهما تراكيز 3.38)IC50 و 2.51 ميكرومول)، على التوالي. بالإضافة إلى ذلك، أظهر تحليل دورة الخلية أن خلايا سرطان الكبد Hep G2 المعالجة بالمركب (25b) تم تثبيطها في المرحلة G2/M, حيث أن المركب (25b) منع بلمرة الأنابيب الدقيقة عند تركيز IC50 (8.91 ميكرومول)، والذي كان مايقرب (X 1.7 مرة) أعلى مقارنة بـ IC50 من الكولشيسين (5.13 ميكرومول) في نفس خط الخلية السرطانية. تم دعم النتائج التي توصلنا إليها من خلال دراسات الإلتحام/ الرسو الجزيئي، التي أظهرت المركبين ((8 و (25b) كمثبطات محتملة لبلمرة الأنابيب الدقيقة. إستنتجت الدراسة أنه يمكن إعتبار المركبين المحضرين (8) و (25b) مثبطات واعدة للبلمرة الإنبوبية الدقيقة، التي سيتم أخذها في نظر الإعتبار عند تطوير أدوية جديدة مضادة للسرطان.
